脑脊液磷酸tau T181和T217生物标志物在阿尔茨海默病诊断的临床表现

介绍
阿尔茨海默病(ad)有两个病理标志:β淀粉样蛋白(aβ)斑块和tau神经原纤维缠结。在活的个体中,这些病理可以通过正电子发射断层扫描(pet)成像或脑脊液(csf)分析检测到,使用免疫测定法测量aβ42(或aβ42/aβ40比率)、总tau和磷酸化tau - 181 (p - tau181)。这些生物标志物作为ad的生物学证据被纳入诊断标准。然而,脑脊液aβ42的异常减少也存在于约30%的认知未受损(cu)老年人和高达50%的路易体痴呆(dlb)患者中。此外,脑脊液总tau蛋白是神经元损伤的标志,在其他神经系统疾病中也会增加。相反,csf p - tau181对ad病理具有高度特异性,并且在包括tau相关额颞叶变性在内的纯tau病变中保持不变。血液中的这些生物标记物也有类似的结果。
aβ病理是ad中最早可检测到的变化,而p - tau181在轻度认知障碍(mci)晚期和痴呆阶段变得异常。然而,动物模型研究表明,其他形式的p - tau可能在与新出现的aβ病理相关的疾病过程中早期增加。在人脑脊液中,p - tau199、p - tau212/p - tau214、p - tau231和p - tau231/p - tau235与p - tau181具有相似的诊断性能。免疫沉淀-质谱法(ip - ms)定量的p - tau217在ad csf中与对照组的最低水平相比显著升高。p - tau217与aβ病理的相关性优于p - tau181,并能更好地区分ad和非ad疾病。在临床前家族性ad中,脑脊液p - tau217几乎与初始aβ变化同时增加。另一项研究表明,p - tau217与tau - pet和aβ - pet的相关性优于p - tau181。p - tau217可能是阿尔茨海默病早期aβ病理生理的标志。然而,需要进一步的研究,包括与新的和已建立的p - tau181生物标志物进行头对头比较。
在这项研究中,我们对不同的p - tau生物标志物在mci - ad和ad痴呆中的表现进行了头部对头部的比较。我们在三个前瞻性队列中评估了:(1)mci - ad和ad痴呆中p - tau生物标志物的变化模式,(2)区分早期mci - ad与非ad型mci的准确性,以及(3)p - tau生物标志物与aβ病理生理的相关性。
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方法
在三个队列(n = 503)中评估csf中n端定向p-tau217 (n -p-tau217)、n端定向p-tau181 (n -p-tau181)和标准中部p-tau181 (mid-p-tau181)生物标志物,以评估诊断性能、一致性以及与β淀粉样蛋白(aβ)的相关性。
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结果
3.1. n - p - tau217和n - p - tau181测定法的分析性能
将稀释2倍或4倍的样品与未稀释的相同样品进行线性稀释的脑脊液样品比较。外源添加的磷酸化重组tau具有高回收率(n‐p‐tau217 = 91.9-102.8%;n‐p‐tau181 = 98.6% ~ 111.4%)。使用ip‐ms验证了检测特异性,表明抗体特异性识别预期的表位(图1b-c)。每次检测都是针对所使用的抗体对的:目标分析物的免疫耗竭去除94%至98%的可测量信号(图1d-e)。此外,这些分析在临床研究中显示了强大的可重复性。
图1 所研究的p - tau测定的描述和验证
3.2. 群体特征
我们在一个发现队列(n = 33)和两个独立验证队列(n = 266和n = 199)中研究了p - tau生物标志物的表现;表1)。发现队列包括16名脑脊液核心生物标志物异常的ad痴呆参与者和17名生物标志物水平正常的aβ-老年人对照组(p < 0.0001)。ad痴呆参与者年龄较大(p < 0.0001)。ljubljana队列包括aβ- cu (n = 25),非ad-mci (n = 72),mci - ad (n = 55)和ad痴呆(n = 114)。paris队列包括aβ- cu (n = 25)、非ad-mci (n = 41)、mci‐ad (n = 15)、ad痴呆(n = 94)和非ad痴呆(ftd [n = 11]、dlb [n = 10]、vad [n = 3])。在两个验证队列中,mci‐ad个体的aβ42水平均降低。aβ- cu、非ad-mci和非ad痴呆参与者的核心生物标志物正常。在两个队列中,通过mmse评估的认知障碍随着疾病严重程度的增加而增加。在paris队列中,ad痴呆和mci-ad参与者比aβ- cu年龄大(p≤0.0023)。各组间无性别差异(χ2检验;p≥0.930)。
表1 发现和验证队列的人口学特征和脑脊液p-tau浓度
3.3. ad病理过程中 p-tau生物标志物的增加
与aβ- cu相比,ad痴呆(p < 0.0001;图2a-i) 和非ad mci(p < 0.0001;图2d - i)中所有p - tau生物标志物均升高。在两个验证队列中,与aβ - cu相比,n‐p‐tau217在mci‐ad中显著升高(p≤0.0124,图2g,d)。n‐p‐tau181在两个队列中均显示轻度但显著的mci‐ad升高(p≤0.0254,图2e,h)。在两个验证队列中,mid - p - tau181显示mci - ad的轻微非显著变化(图2f,i)。与非ad-mci相比,mci- ad中n‐p‐tau217升高(p≤0.0217,图2d,g), n‐p‐tau181升高(p≤0.0380;图2 e、h)。在两个队列中,mid - p - tau181在mci - ad和非ad mci之间没有差异。在paris队列中,与非ad痴呆相比,ad痴呆患者的所有p - tau生物标志物均升高(p < 0.0001,图2g-i)。在各自的aβ-组中,p‐tau浓度相似(图2a-i)。
图2 三个队列中p-tau生物标志物的浓度
n‐p‐tau217在所有队列和组间的平均倍数增加最高,其次是n‐p‐tau181和mid‐p‐tau181。对于ad痴呆,n - p - tau217倍变化为9.2至11.5倍,而n - p - tau181为3.2至6.0倍,mid - p - tau181为2.2至3.6倍。在验证队列中,n‐p‐tau217组mci‐ad的倍数变化为3.5 - 3.7,n‐p‐tau181组为1.8 - 2.2,mid‐p‐tau181组为1.3 - 1.6。对于ad痴呆和mci‐ad, n‐p‐tau217倍的变化高于n‐p‐tau181和mid‐p‐tau181。
3.4. p-tau变异与淀粉样蛋白生物标志物的关联
验证队列中的p‐tau生物标志物与aβ42/ aβ40呈负相关,发现队列中的aβ42。然而,在ljubljana和paris队列中,n‐p‐tau217与aβ42/ aβ40的相关性最强。相比之下,n‐p‐tau181与aβ42/ aβ40的相关性为r = -0.783 ~ r = -0.819 (p < 0.0001),mid‐p‐tau181的相关性为r = -0.736 ~ r = -0.802 (p < 0.0001)。在ad痴呆中,在两个验证队列中,n‐p‐tau217与aβ42/ aβ40相关(ljubljana:r = -0.420;paris: r = -0.375, p < 0.001),而n‐p‐tau181的r = -0.321至r = -0.450 (p≤0.0019),mid‐p‐tau181的r = -0.170至r = -0.372 (p≤0.0003)。在mci - ad中,所有的p - tau形式都与aβ42/ aβ40呈弱相关性,但在ljubljana队列中,只有mid - p - tau181达到显著性(r = -0.353, p = 0.0088)。在aβ-组中,p - tau与aβ42/aβ40无相关性。
3.5. p - tau变异识别aβ病理和区分mci - ad与非ad mci的准确性
在ljubljana队列中,n‐p‐tau217与n‐p‐tau181 (auc = 94.8%[95%置信区间[ci] = 92.4%-97.4%],p = 0.1567)同样准确地鉴定出aβ42/aβ40降低的个体(auc = 97.1%[95%置信区间[ci] = 92.4%-97.4%],强于mid‐p‐tau181 (auc = 91.2% [95%ci = 88.0%-94.4%], p = 0.0029;图3a)。n‐p‐tau217从aβ- cu中分离mci‐ad的准确度(auc = 93.0% [95%ci = 87.7% ~ 98.1%])高于mid‐p‐tau181 (auc = 79.8% [95%ci = 67.8% ~ 91.7%], p = 0.0194),但低于n‐p‐tau181 (auc = 89.1% [95%ci = 82.0% ~ 96.1%],p = .3840;图3 b)。n‐p‐tau217比mid‐p‐tau181 (auc = 70.6% [95%ci = 61.6%-79.7%] p = 0.0004)更准确地区分mci‐ad和非ad-mci (auc = 90.5% [95%ci = 81% - 95.8%]),但不及n‐p‐tau181 (auc = 82.6% [95%ci = 75.3%-90.0%]);图3c)。
图三
3.6. 从aβ- cu和非ad痴呆中分离ad痴呆的准确性
在paris队列中,n‐p‐tau217区分ad痴呆与非ad痴呆患者(auc = 99.7% [95%ci = 99.2%-100%])的准确率与n‐p‐tau181 (auc = 99.5% [95%ci = 98.6%-100%], p = 0.2787)和mid‐ptau181 (auc = 99.9% [95%ci = 99.6%-100%], p = 0.5560;图3 d)相似。当非ad痴呆病例按痴呆类型分层时,结果没有变化(数据未显示)。
3.7. p - tau生物标志物与总tau的相关性
在所有队列中,n‐p‐tau217与n‐p‐tau181高度相关(r = 0.913 ~ r = 0.935, p < 0.0001;表2)。这些相关性在aβ+病例中强于aβ-病例,在mci中也有类似的观察结果(表2)。
在所有队列中,n‐p‐tau217与mid‐p‐tau181相关(r = 0.847 ~ r = 0.930, p < 0.0001;表2),与aβ+病例的相关性更强(表2)。在诊断方面,ad病例的相关性最高(r = 0.700至r = 0.835, p < 0.0001,表2)。
在所有队列中,n - p - tau217与总tau蛋白(r = 0.823至r = 0.857, p < 0.0001)以及在aβ+亚组中(r = 0.533至r = 0.857, p < 0.0001)有很强的相关性。n‐p‐tau181和mid‐p‐tau181与total-tau之间也记录了类似的相关性。
表2 n-p-tau217与其他p-tau形式和总tau的spearman相关性
3.8. p - tau生物标志物之间的一致性
n‐p‐tau217和n‐p‐tau181的总体一致性为88.2%(阴性一致性(- / -):n = 81/262 [30.9%];阳性一致性(+/+):n = 150/262 [57.3%],κ = 0.746;图4a)。n‐p‐tau217与mid‐p‐tau181的总体一致性相对较低,为79.7%(负一致性(- / -):n = 91/262 [34.7%];阳性一致性(+/+):n = 118/262 [45.0%],κ = 0.606;图4 b)。n‐p‐tau181与mid‐p‐tau181的一致性为82.7%(阴性一致性:n = 103/266 [38.7%];阳性一致性:n = 117/266 [44.0%],κ = 0.662;图4 c)。n‐p‐tau217阳性、mid‐p‐tau181阴性(n = 52/262, 19.8%)和n‐p‐tau181阴性(n = 20/262, 7.6%)的病例比例高于n‐p‐tau217阴性、n‐p‐tau181阳性(n = 11/262, 4.2%)和mid‐p‐tau181阳性(n = 1/262, 0.4%)的病例比例。根据诊断组,n‐p‐tau217阳性但n‐p‐tau181或mid‐p‐tau181阴性的病例大多为mci‐ad (n‐p‐tau181阴性:20名不一致的参与者中有13名mci‐ad;mid - p - tau181阴性:52个不一致个体中有40个mci - ad)。
3.9. p - tau与认知能力下降和神经退行性变的关系
在ljubljana和paris队列中,n‐p‐tau217与mmse呈负相关(r = -0.490和r = -0.419, p < 0.0001)。n‐p‐tau181和mid‐p‐tau181表现出相似的相关性(ljubljana:r = -0.481和r = -0.357;paris: r = -0.428和r = -0.405, p < 0.0001)。在ljubljana队列中,aβ+病例中n - p - tau217和n - p - tau181的相关性显著(r = -0.222, p = 0.0215和r = -0.279, p = 0.0040)。在paris队列中,n‐p‐tau217、n‐p‐tau181和mid‐p‐tau181分别与内侧颞叶萎缩相关(r = 0.334、r = 0.335和r = 0.305, p < 0.001)。
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讨论
在这项研究中,我们比较了脑脊液p - tau生物标志物在临床环境中的诊断性能。与n端检测抗体配对的p- tau217和p- tau181在mci - ad中升高,而传统的中部p- tau181检测保持在正常范围内。与此一致,n - p - tau217和n - p - tau181鉴定出aβ病理生理增加,mci - ad与非ad-mci分离,mci - ad与aβ- cu的区分明显优于mid - p - tau181。n - p - tau217和n - p - tau181的相似性能表明,n - p - tau217的优势依赖于与之比较的p - tau181生物标志物。n - p - tau217和n - p - tau181似乎是阿尔茨海默病病理生理的早期标志物,可以帮助确定前驱认知能力下降是否由阿尔茨海默病引起。所有的p - tau变体都显示出接近完美的区分ad和aβ-非ad的能力,表明ad的特异性相当。
我们将一种新型n - p - tau217生物标志物与三种p - tau181检测方法进行了头对头的比较:两种商用mid - p - tau181检测方法(innotest和lumipulse),以及一种基于simoa的超灵敏n - p - tau181生物标志物,该生物标志物与n - p - tau217具有相同的分析特征(即相同的检测抗体、检测缓冲液和平台)。我们证实了先前的研究结果,即p - tau217与p - tau181和total - tau高度相关,比p - tau181显示出更大的倍数变化,并且具有更高的识别aβ+病例的能力。然而,n - p - tau217和n - p - tau181比mid - p - tau181更早出现异常,这表明两者都与aβ病理生理相关,特别是在疾病过程的初始阶段。n - p - tau217和n - p - tau181几乎与aβ变化同时开始增加,而mid - p - tau181随后出现异常。一项临床前ad研究中发现,与mid - p - tau181相比,n - p - tau217和n - p - tau181与aβ- pet和csf aβ42/ aβ40 (elecsys)的变化相关性更好。
总之,我们比较了p - tau生物标志物,发现n - p - tau217和n - p - tau181在早期mci - ad中都增加,识别出aβ病理个体,并且比mid - p - tau181更准确地区分早期mci - ad和非ad-mci。n - p - tau217和n - p - tau181的不可分割的准确性表明,它们都可以从前驱阶段开始支持ad的诊断。这些结果表明,不同的p - tau生物标志物在ad病理过程的不同阶段发生变化,并支持在特定阶段靶向治疗特定p - tau的想法。这些新型生物标志物的其他重要临床意义包括它们在预后、进展监测和治疗试验结果测量方面的潜在用途。

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