基于分子设计和烷基链工程展示无活细胞侵染性的抗菌诊疗材料
01 引言
由于细菌多重耐药性的不断发展，抗菌治疗逐渐进入了后抗生素时代。为此而开发多样化的新型精准抗菌手段是应对不断进化的致病菌威胁的一个重要手段。但令人遗憾的是，目前所报道的诸多抗菌诊疗材料在侵袭有害细菌的同时，对哺乳动物活细胞也具有不可忽略的细胞侵染性，这不仅降低了疾病诊断的可靠性，也带来潜在的生物安全危害和临床不确定性。因此，在保持高效抗菌能力的同时，降低甚至消除抗菌诊疗材料对哺乳动物活细胞的侵染性是实现高效、精准、安全抗菌的一项基础而艰巨的任务。
02 成果简介
该工作设计合成了一种具有聚集诱导发光（aie）性质的阳离子氧化膦哚衍生物，同时通过烷基链工程精细调控分子的疏水性，进而影响分子的生物亲和性偏好和生物毒性。经烷基链工程优化，该工作获得了一种针对革兰氏阳性菌的理想抗菌诊疗材料（pybu-pio），实现了安全、高效的非细胞侵染性的精准抗菌诊疗。pybu-pio对活细胞不存在明显的侵染性和细胞毒性，而在细胞膜结构遭破坏的死细胞中则表现出明亮的荧光，说明完整的细胞膜结构是阻止pybu-pio侵染活细胞的关键条件；同时pybu-pio可以特异性与表面富集负电荷的革兰氏阳性菌（包括多重耐药株）结合，作用于细菌表面结构并抑制其生长，而对革兰氏阴性菌几乎没有影响。将pybu-pio应用于多重耐药的金黄色葡萄球菌感染的小鼠皮肤创面模型中，成功地实现了特异性荧光成像，同时有效促进了伤口的愈合。
图1. 文章思路示意图
03 图文导读
在理论计算方面，该工作以pybu-pio为例，分别在单分子气态和聚集状态对其进行理论模拟，以讨论其aie机理。无论在单分子气态和聚集状态下，pybu-pio在s1优化构型下的最高占据分子轨道（homo）主要分布在氧化膦哚α位的三苯胺上，而最低未占据分子轨道（lumo）则分布在氧化膦哚及其β位的吡啶上，呈现明显的给受体电荷分离，说明pybu-pio的光物理性质是由分子间电荷转移（ict）决定。根据电荷分离情况可以发现，氧化膦哚与三苯胺之间的扭转角（α角）可以影响电子给受体部分的电荷分离情况。可以发现，聚集状态下的α角（36.5o）明显小于单分子气态下的α角（46.8o），这将削弱聚集状态下的电荷分离程度，有利于加快辐射跃迁过程。相应地，经momap软件计算得到的pybu-pio在单分子气态和聚集状态下的kr分别为5.9×105 s-1和3.1×107 s-1，说明了聚集状态下pybu-pio的辐射跃迁过程得到增强。此外，通过对pybu-pio的s0和s1优化构型进行对比，可以发现，pybu-pio在单分子气态下s0和s1优化构型具有较大的形变，rmsd为0.629 å，ere为3136 cm-1；而聚集状态下只发生了较小的变化，rmsd值较小，为0.012 å，er值较低，为2344 cm-1。通过投影至振动频率的ere可以发现，相比于单分子气态，pybu-pio聚集状态下的低频模式显著减少，且与旋转运动相关的二面角ere比例显著下降，说明pybu-pio的分子内旋转运动在聚集状态下受到了周围分子的限制。相应地，经momap软件计算得到的pybu-pio在单分子气态和聚集状态下的kic分别为5.1×1011 s-1和2.3×109 s-1，说明了聚集状态下pybu-pio的内转换过程得到有效的抑制，也就是说，来自周围分子的空间位阻限制了pybu-pio在聚集状态下的激发态弛豫，阻碍了相应的内转换过程造成的非辐射能量消耗。总的来说，pybu-pio符合经典的分子内运动受限（rim）机制，聚集状态下，分子的辐射跃迁增强、非辐射跃迁减弱，从而表现出典型的aie性质。以上理论计算部分由鸿之微提供计算机时支持，同时使用了鸿之微自有软件momap完成。
图2. 理论计算结果
04 小结
这项工作该工作成果通过分子设计和烷基链工程展示了一个成功的案例，并且开发了一种高效、精准、安全的无活细胞侵染性的抗菌诊疗材料，同时强调了在抗菌诊疗材料设计中，应将分子对哺乳动物活细胞的侵染性看为一项重要评价指标并予以考量，为推动抗菌诊疗材料领域的发展提供了重要的启示。
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02 成果简介
该工作设计合成了一种具有聚集诱导发光（aie）性质的阳离子氧化膦哚衍生物，同时通过烷基链工程精细调控分子的疏水性，进而影响分子的生物亲和性偏好和生物毒性。经烷基链工程优化，该工作获得了一种针对革兰氏阳性菌的理想抗菌诊疗材料（pybu-pio），实现了安全、高效的非细胞侵染性的精准抗菌诊疗。pybu-pio对活细胞不存在明显的侵染性和细胞毒性，而在细胞膜结构遭破坏的死细胞中则表现出明亮的荧光，说明完整的细胞膜结构是阻止pybu-pio侵染活细胞的关键条件；同时pybu-pio可以特异性与表面富集负电荷的革兰氏阳性菌（包括多重耐药株）结合，作用于细菌表面结构并抑制其生长，而对革兰氏阴性菌几乎没有影响。将pybu-pio应用于多重耐药的金黄色葡萄球菌感染的小鼠皮肤创面模型中，成功地实现了特异性荧光成像，同时有效促进了伤口的愈合。
图1. 文章思路示意图
03 图文导读
在理论计算方面，该工作以pybu-pio为例，分别在单分子气态和聚集状态对其进行理论模拟，以讨论其aie机理。无论在单分子气态和聚集状态下，pybu-pio在s1优化构型下的最高占据分子轨道（homo）主要分布在氧化膦哚α位的三苯胺上，而最低未占据分子轨道（lumo）则分布在氧化膦哚及其β位的吡啶上，呈现明显的给受体电荷分离，说明pybu-pio的光物理性质是由分子间电荷转移（ict）决定。根据电荷分离情况可以发现，氧化膦哚与三苯胺之间的扭转角（α角）可以影响电子给受体部分的电荷分离情况。可以发现，聚集状态下的α角（36.5o）明显小于单分子气态下的α角（46.8o），这将削弱聚集状态下的电荷分离程度，有利于加快辐射跃迁过程。相应地，经momap软件计算得到的pybu-pio在单分子气态和聚集状态下的kr分别为5.9×105 s-1和3.1×107 s-1，说明了聚集状态下pybu-pio的辐射跃迁过程得到增强。此外，通过对pybu-pio的s0和s1优化构型进行对比，可以发现，pybu-pio在单分子气态下s0和s1优化构型具有较大的形变，rmsd为0.629 å，ere为3136 cm-1；而聚集状态下只发生了较小的变化，rmsd值较小，为0.012 å，er值较低，为2344 cm-1。通过投影至振动频率的ere可以发现，相比于单分子气态，pybu-pio聚集状态下的低频模式显著减少，且与旋转运动相关的二面角ere比例显著下降，说明pybu-pio的分子内旋转运动在聚集状态下受到了周围分子的限制。相应地，经momap软件计算得到的pybu-pio在单分子气态和聚集状态下的kic分别为5.1×1011 s-1和2.3×109 s-1，说明了聚集状态下pybu-pio的内转换过程得到有效的抑制，也就是说，来自周围分子的空间位阻限制了pybu-pio在聚集状态下的激发态弛豫，阻碍了相应的内转换过程造成的非辐射能量消耗。总的来说，pybu-pio符合经典的分子内运动受限（rim）机制，聚集状态下，分子的辐射跃迁增强、非辐射跃迁减弱，从而表现出典型的aie性质。以上理论计算部分由鸿之微提供计算机时支持，同时使用了鸿之微自有软件momap完成。
图2. 理论计算结果
04 小结
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